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直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，目前我国的发病率也在不断上升。手术通常是可切除直肠癌的首选治疗方法。但直肠癌一旦侵犯到直肠周围的纤维脂肪组织（T3），其治愈的机会就不会超过65%。术后放、化疗可改善局部控制率，甚至可提高5年生存率，但患者耐受性差，术后毒副反应和并发症发生率高，因此一般不作为常规推荐治疗方案，而仅用于术后有高复发危险因素的患者。相反，术前放疗能明显改善局控率，可减少50%以上的局部复发，因其有降期作用，提高了手术切除率和保肛率，改善了患者的生活质量。术前放疗联合化疗还有望提高生存率。因此，在欧美国家术前综合治疗已被接受作为临床T3直肠癌患者的标准辅助治疗[1]。
1 术前放疗的优缺点
术前放疗的优点包括：①杀灭亚临床病灶，减少术中肿瘤种植机会；②小肠活动好，受照射容积小，急性和晚期毒性反应较轻，患者容易接受全量放疗；③术前肿瘤区血供较丰富，细胞氧和较好，增加肿瘤放射敏感性；④照射后肿瘤体积缩小，使原先不能切除的局部晚期病灶可行根治性切除，且增加了低位直肠癌的保肛机会。术前放疗的主要缺点是有可能对较早期（T1/2，N0）或有转移的病人施以过度治疗。随着影像技术如CT、MRI、直肠腔内超声、超声引导下的肠周淋巴结活检和正电子发射扫描（PET）的应用，能更精确地选择病人，减少过度治疗病人数量。
2 术前放疗的方式
主要有强化短程术前放疗、常规分割术前放疗（可与同步化疗相结合）、超分割放疗以及三维适形放疗等。
2.1 强化短程术前放疗
为了改善可切除直肠癌的疗效，在70和80年代进行了许多不同分割模式的术前放疗，主要是强化短程术前放疗。术前照射总剂量25Gy，每天1次，每次5Gy，共照射5次。放疗结束后1周内手术。已对12个随机研究的结果进行了综述报道[2]。总的来说，大部分的研究证明可降低局部复发率。其中5个研究结果差异有统计学意义。尽管一些研究的分层分析已显示可改善生存（有统计学意义）。但瑞典直肠癌试验是唯一报道可显著改善生存率的术前放疗随机研究[3]。该研究将557例可经腹切除的直肠腺癌（T1~T3）随机分为术前放疗后1周内手术（272例）或单纯手术（285例）两组。放疗照射直肠和周围组织，中位随访8.8年。结果共有86%的患者可行根治性切除，在行根治性手术的患者中，盆腔复发率术前放疗组为12%，单纯手术组为25%（P<0.001）；总生存率术前放疗组为46%，单纯手术组为39%（P<0.03）。术后6个月内，死于并发疾病术前放疗组为5%，单纯手术组为1%（P=0.02）。并发疾病中心血管疾病是主要的死亡原因，术前放疗组发生率为13%，单纯手术组为7%（P=0.07）。另外11个术前放疗随机研究没有报告可提高生存率。
然而，强化短程术前放疗存在许多不足之处。首先，放疗完成后1周即进行手术，此时肿瘤退缩不明显，无法达到降期和保留肛门括约肌这一目的。法国已进行了延长放疗结束和手术间隔时间的研究[4]。将低位直肠癌随机分成放疗（总剂量39Gy，每天1次，每次3Gy，每周5次，共13次）后2周内手术或6周后手术两组。放疗和手术间隔时间长者有较好的临床有效率（71.7% vs. 53.1%，P=0.007）和病理降期率（26% vs. 10.3%，P=0.005），括约肌保留率似乎也较高（76% vs. 68%，P=0.27）。因此，推荐采用4~6周的间歇期，以便达到最大限度的肿瘤降期和正常组织的修复。第二，由于瑞典研究中使用了高单次剂量（5Gy），结果产生了更多的急性和晚期反应。在一些患者中产生了放射性腰骶神经丛损伤，导致行走困难和持续性疼痛。这在常规分割放疗中一般是不会出现的。最近荷兰CKVO 95-04研究分析显示，强化短程术前放疗增加了感染率、术中出血和会阴伤口愈合并发症[5]。该研究随机将1850例临床可切除的（T1~T3）患者分为单纯手术[全直肠系膜切除(TME)]或强化短程术前放疗然后行TME。虽然放疗显著降低了局部复发率（8% vs. 2%），但2年生存率无差异（82%）。急性毒性反应包括神经毒性反应8%，会阴部创口并发症29%，术后瘘形成12%。术后发生瘘的病人中有80%需要再次手术，其中有11%导致死亡。因此，即使未来的研究证实有可能提高生存率，也还需考虑急性毒性反应、括约肌的保存率和功能、以及生活质量等方面的问题。相反，德国直肠癌研究（CAO/ARO/AIO 94）的初步结果显示，常规分割术前同步放化疗，放疗结束后6周手术，与术后同步放化疗相比较，术前同步放化疗组降低了手术并发症的发生率[6]。第三，术前短程放疗使用的放疗技术不是最理想的。例如在大部分强化短程术前放疗中，使用前后对穿野，而不是多野技术，上界高达L2（而不是更常规的L5-S1或S1-S2），明显增加了小肠在照射野中的体积，从而增加了并发症的发生。瑞典直肠癌研究分析了放疗技术对毒性反应发生的影响，发现前后野照射与3或4野技术相比，明显增加术后死亡率（15% vs. 3%，P<0.001），单纯手术术后死亡率为12%。另有资料报道，在高剂量术前放疗后的长时间随访中，确实存在肠功能的改变问题（排便频度、大便失禁、便急等）[7]，因此，需要强调进一步优化放疗技术和确定局部复发的高危患者，避免过度治疗。第四，由于强化短程术前放疗整个治疗时间短，不能与足够剂量的全身化疗向相结合。这样就失去了同步化疗的潜在放射增敏作用和同时杀灭尚未发现的隐匿性远处转移灶的作用。由于采用强化短程术前放疗病人的情况较好，包括了临床T1~T3病变的患者，而常规术前综合治疗仅用于临床T3病变的患者。因此目前尚无法准确比较强化短程术前放疗与常规术前综合治疗的局控率和生存结果。
2.2 常规分割术前放疗加或不加同步化疗
一些研究已将常规分割术前放疗用于治疗固定的（T4）直肠病灶 [8，9]。好处在于缩小肿瘤的体积，达到降期的结果，使临床上估计不能根治性切除的病灶转变为可切除。术前放疗（45Gy~50.4Gy）加5-氟尿嘧啶化疗，降期率可达86%~90%，而术前单纯放疗仅64%。病理完全缓解率（pCR）在放化疗组为20%~27%，单纯放疗组为6%~14%。这些研究显示5-氟尿嘧啶同步化疗可增加放疗产生的降期作用[10~12]。一些术前放化疗的II期临床研究也证实总切除率为79%~100%，完全切除率为62%~94%，总5年生存率为51%~87%[8~9，13~16]。
另有研究比较了不同放疗方式治疗局部晚期直肠癌的结果[17]。分为强化短程术前放疗（总剂量20Gy，每次5Gy，每天1次，共5次），常规分割术前放疗（总剂量45Gy，每次1.8Gy，每天1次，共25次），和同步放化疗（45Gy加同步化疗）三组。结果显示原发肿瘤降期率、区域淋巴结降期率均为同步放化疗组高，统计学有显著差异，但pCR率的差异无统计学意义；3或4级毒性反应发生及围手术期并发症发生率三组间无统计学差异。
上述研究显示术前综合治疗可缩小T4直肠癌病灶，从而能根治性切除肿瘤。尽管在放疗和化疗的最佳剂量，以及5-氟尿嘧啶和其它细胞毒药物联合使用方面等的循证资料很少，但对术前综合治疗模式已无原则上的争议。除了降期作用外，术前放化疗的另一个主要作用是对外科医生一开始认为需行腹会阴联合切除的低位直肠肿瘤，经术前治疗后，可保留括约肌。从技术上讲，术前治疗后有两种手术方法：局部切除或低位前切除加或不加结肠肛管吻合。前者主要用于临床T1/T2期病灶，或患者因其它医学原因无法耐受根治性手术者[18]。后者的优点在于能更完全地切除肿瘤和周围软组织。与常规腹会阴联合切除相比，术前放疗加保肛手术不仅保留了括约肌功能，改善了生活质量，而且在局控率和生存率方面无显著差异，因此其作用越来越得到医务工作者和患者的重视。对临床可切除的低位T3直肠癌患者，术前放疗照射45Gy~50.4Gy，加或不加同步化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙），放疗结束后4~8周手术，大部分可采用低位前切除和结肠肛管吻合。pCR率达13%~27%， 59%~89%的患者保留了括约肌，且有80%以上保肛者括约肌功能良好或很好。总3级毒性反应为5%~28%，无4级毒性反应。局部控制率为83%~100%，3年总生存率95%[12，19~22]。但这些初步的资料也提示了值得注意的问题，如法国里昂低位直肠癌术前放疗研究报道[4]，在治疗前认为不能保留括约肌，但在术前放疗后肿瘤缩小而行保肛术的患者中，其局部复发率高达12%。因此，对于如何更好地掌握保肛适应证，并施行个体化治疗，需要进一步的研究。
2.3 超分割放疗
术前超分割放疗的研究报道不多。有作者报道了术前超分割放疗治疗局部晚期（T3/T4）直肠癌的I/II期临床研究及术前超分割放化疗剂量递增I期临床研究[23]。术前放疗50Gy（盆腔45Gy，肿瘤处再追加5Gy），每次1.25Gy，每天照射2次。或术前放疗盆腔照射45Gy（每次1.8Gy）后，超分割加量照射1.2Gy/次，每天2次，至总剂量54.6Gy（剂量水平I），57Gy（剂量水平II）和61.8Gy（剂量水平III）。结果显示pCR14%~17.4%，病理降期56%，病灶距肛门≤6cm者的保肛率为70%，3年局控率90.5%~96%。无病生存率72%~74.6%。3级急性毒副反应为皮肤反应4%~33%，直肠炎19%，腹泻19%，粒细胞减少4%，心脏毒性4%。3~4级与放疗相关的晚期损伤发生率为8%。上述资料显示全程或局部加量超分割放疗是可行的，降期效果明显，有很高的局控率，即使在61.8Gy水平，毒性反应仍可接受。当然，还需要积累更多的病例来证实治疗结果。
2.4 三维适形放疗（3D-CRT）：
采用常规照射技术时，因受盆腔正常组织的限制，很难进一步提高直肠肿瘤局部的剂量。而三维适形放疗则根据肿瘤的形状来设计照射野，通过采用共面或非共面进行照射，来提高肿瘤局部剂量，而尽可能减少直肠周围的小肠和膀胱的受照射剂量。一般用于不可切除或复发的直肠癌，近年已有文献报道[24]。在盆腔放疗45Gy（每次1.8Gy，每天1次，每周5次）的同时，同步每周1~2次3D-CRT（肿瘤处局部小野90cGy/次），至肿瘤总量为49.5Gy~54Gy，同时行5-氟尿嘧啶化疗。结果显示，3年总生存率82%，无复发生存率69%，pCR24%，如肿瘤计划靶体积（PTV）<200cm3，pCR达50%。3或4级毒性反应发生率24%，小肠受照射体积及肿瘤PTV与毒性反应密切相关，当≥150cm3的小肠受照射剂量>40Gy及肿瘤PTV≥800cm3时易发生。
2.5 放射治疗与化疗新药的联合
直肠癌术前放疗联合5-氟尿嘧啶化疗的作用已得到了肯定，随着化疗新药（如草酸铂、依利替康等）的出现，有不少学者将其与原治疗方案进行联合使用。近期美国Mehta等报道了术前放疗结合依利替康和5-氟尿嘧啶治疗T3直肠癌的II期临床试验结果[25]。放疗照射淋巴引流区45Gy和原发肿瘤50.4Gy（每天1.8Gy），同步化疗依利替康（50mg/m2,第1，8，15和22天）和5-氟尿嘧啶（每天200mg/m2，每周7天，第1~33天）。完成放化疗后6~10周手术。结果显示，pCR37.5%，降期71%。急性毒性反应较明显，56%的患者需降低化疗剂量和中断放疗时间>3天，III度腹泻28%，粘膜炎21%，直肠疼痛21%，腹部绞痛9%，未观察到IV度毒性反应。有关草酸铂与放疗联合治疗直肠癌的报道较少。法国里昂在进行了直肠癌术前放疗联合同步草酸铂和持续5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸钙化疗I期临床研究的基础上[26]，最近又报道了术前草酸铂、5-氟尿嘧啶化疗联合同步放疗治疗局部晚期直肠癌的II期临床研究的结果[27]。放射治疗剂量为50Gy/5周，第1周和第5周同步化疗第1天草酸铂130 mg/m2，第1~5天持续静脉滴注5-氟尿嘧啶 350 mg/m2和甲酰四氢叶酸钙100 mg/m2，放化疗结束后5周手术。结果显示临床有效率为75%，pCR达15%，保肛率为65%，3级毒性反应发生率为17.5%，10%的患者因术后吻合口瘘或盆腔脓肿需再次手术，无术后死亡发生。阿根廷报道了对不能切除的T3/T4直肠癌每天低剂量草酸铂25mg/m2，5-氟尿嘧啶375mg/ m2，甲酰四氢叶酸钙20mg/ m2，每周4天，在第1和第5周与放疗同步进行。在放疗第3周给予草酸铂50mg/ m2；放疗结束后再给1周期草酸铂加5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙。放化疗结束后4周进行手术，根治性切除率75%（42%的患者保留了括约肌）；pCR25%。结果显示低剂量草酸铂联合化疗和同步放疗是可行的且非常有效，毒性反应可接受[28]。从上几项研究结果可见，虽然术前同步放化疗有一定的毒性反应，特别是与依利替康联合应用时急性反应较重，但仍可接受，且并未增加手术并发症。该治疗模式降期效果明显，有较高的病理有效率，当然远期疗效有待于进一步观察。
3. 结论与展望
自1994年巴黎会议建议直肠癌术前治疗采用放化疗相结合，至今无论在手术方式还是术前、术后放化疗方面都有了许多新的进展。放疗技术进展包括优化分割（如超分割放疗），三维适形/调强放疗（进一步精确肿瘤治疗体积，减少正常组织的照射，增加治疗比）等[29]。化疗药物新的给药途径包括5-氟尿嘧啶持续和时辰给药，以及联合应用新药如草酸铂、依利替康等。新的靶向治疗药物如C225、ZD1839和OSI等与盆腔放疗联合使用正在研究中，但仍需Ⅲ期临床研究来比较这些方案与传统治疗方案的优劣。检测癌旁粘膜组织中与预后相关的分子标记物如p53突变率，PCNA阳性表达率等可能有助于选择合适病人进行术前联合治疗。
直肠癌的放疗
1．姑息性放疗和根治性放疗
对晚期直肠癌，手术难以切除干净的患者，尤其是局部肿瘤浸润附近组织(直肠旁、直肠前组织、腹腔淋巴结、膀胱、尿道、耻骨支)以及有外科禁忌证或多脏器病变的患者，应用姑息性放射常有较好的效果。
根治性就是以根治性治疗直肠癌为目的的放射治疗。可以分成单纯放疗和手术放疗两种。
2．放疗的方法
(1)单纯外放射
对局部晚期肿瘤，各种原因不能手术以及术后复发的病人，应用外照射能缓解症状，减轻痛苦。照射的剂量不同，其疗效也不一样。对原发肿瘤虽能切除，但由于全身状况差，不适合手术的病人，可以采用小的靶体积进行高剂量照射。由于肿瘤的局部过大外侵而不能做手术的患者，有时经放疗使手术切除成为可能。
(2)腔内放射治疗
腔内放射治疗用低千伏(50—70千伏)、短焦距(5～7厘米)的接触治疗机进行。方法是治疗前先做清洗灌肠，病人取胸膝卧位，将直肠镜插人肛门，在直视下将接触放疗管插入直肠，直到肿瘤处或需要部位。腔内近距离放射治疗一般应配合外照射进行。
(3)间质治疗
用放射性核素丝或针，在直肠壁上插入放疗。间质治疗要与外照射配合．或作为接触治疗的补充剂量。
3．放疗与手术配合
(1)术前放疗
术前放射治疗能使肿瘤体积缩小，使已经转移的淋巴结缩小或消失，减轻癌性粘连，降低肿瘤细胞活力及闭合脉管，故广泛用于可手术直肠癌和局部晚期直肠癌，术前放疗可以降低手术种植的发生，使肿瘤的分期降低，提高手术成功率。低位直肠癌术前病理检查为低分化腺癌、直肠癌已侵入盆腔组织和器官，如前列腺、阴道后壁及肿瘤巨大，梗阻症状严重者均应行术前放疗。
术前放疗的优点：
◆降低手术种植的发生；
◆由于血液供应未受手术的影响，肿瘤细胞相对氧合较好，对放疗更敏感；
◆小肠未经手术坠入盆腔，对小肠的反射损伤小；
◆术前放疗能够降低肿瘤分期，使一部分本应采用Miles手术的病人变成保留肛门的手术；对于不可手术的病人术前放疗可以提高切除率。
(2)术中放疗
手术过程中对疑有残留处和不能彻底切除处，用β线进行一次性大剂量照射。术中放射治疗是利用手术拨开正常组织和器官，对肿瘤进行单次大剂量冲击性放射杀伤。
术中放射治疗的优点：
◆单次大剂量照射超过了细胞存活曲线，不利于肿瘤细胞的修复，较同等剂量分次外放射相比，具有更高的生物效应。
◆可以精确控制放射治疗的区域及剂量，最大程度地杀灭肿瘤细胞，减少术后复发。
◆有效地保护了照射野周围的健康组织及器官，全身副作用轻微。
(3)术后放疗
可以提高直肠癌局部控制率。适用于切除不彻底，或术后病理标本证实切缘有肿瘤细胞残留者。在手术中可以放置银夹，准确标出瘤床范围；术中若探察已有肝脏转移可以避免不必要的照射。
(4)“三明治”式放疗
“三明治”式放疗是指“术前放疗一手术一术后放疗”的方式。它的优点是充分发挥术前、术后放疗的优势，并克服两者的不足，可手术前一次性照射5Gy，然后手术，术后再放射治疗45Gy／5周。如术后病理属Dukes A期者可不再行手术后放疗，也可采用术前照射15Gy／5次，术后给予40Gv／20次量等，此法可明显提高治疗效果。
4．接受放疗的注意事项
放疗时，医生会根据肿瘤所在部位确定照射范围(即照射野)，并用紫药水对照射野做出明显的划线定位标志，对此你要注意保护，不要洗掉，更不能自行描绘增减。
放疗期间要增加营养，多吃一些可以减轻放疗反应的益气养阴清热的食品，如西洋参、银耳、麦冬、芦根、西瓜、梨、沙参、黄瓜等。
要保护好照射野内的组织，如保持表面皮肤清洁，禁忌任何化学或物理因素的刺激。纵隔区域的放疗不要吃生硬食物与辛辣刺激性食品。
放疗过程中要随时注意放疗反应，及时向医生报告，对出现的副作用及时采取相应的治疗措施。病情有变化要及时向医生报告。
5．放疗后的并发症
由于肠道的正常组织对射线的耐受性比肿瘤组织要差，手术后粘连，组织低氧、化学药物等作用也能加重放射性损伤。 放射性小肠、结直肠炎的起病较慢，结束放疗后数月至数年都有发生，有些会误与肿瘤复发相混淆。初期会有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，大多数患者还有里急后重感。
放射性小肠炎常出现由于狭窄和粘连引起的肠梗阻。放射性直肠炎为主要并发症，表现为便次增多，里急后重，黏液血便。
根据局部反应的程度可以分成轻、中、重3级。
◆轻度的表现：大便次数每天3～5次，无黏液血便，无须特殊治疗。
◆中度的表现：界于轻、重度之间。
◆重度的表现：大便次数明显增多，每天有10～20次，主要为黏液或鲜血，需药物治疗，病程较长。 |
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