辅助性化疗大大提高了Ⅲ期结直肠癌的无病生存期（DFS）。辅助性治疗出现以前，Ⅲ期结直肠癌（CRC）的3年无疾病生存率大约是44%~52%。 
　　 
　　5氟尿嘧啶（5-FU）单药治疗 

　　通过使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期结直肠癌病人的3年DFS提高到61%~67%。静脉推注5-FU联合亚叶酸（LV）的系列临床研究奠定了5-FU作为标准性辅助化疗的地位。研究结果确实对单药治疗方案提供了一些指导，如6个月疗程和12个月疗程的疗效相同；36周疗程的疗效并不明显优于24周；小剂量LV和大剂量的效果一样。随后的研究显示连续输注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好，两者的有效率和生存率相当。对于Ⅲ期的CRC病人，口服卡培他滨比推注5-FU/LV的耐受性更好，其疗效也相当（3年DFS是64%对61%）。QUASAR临床试验的结果提示Ⅱ期病人进行辅助5-FU治疗是有益的，和非辅助治疗相比，辅助治疗降低了5年复发率（22%对26%），且提高了总的生存率（80%对77%） 

　　联合治疗 

　　在辅助性化疗中5-FU/LV经常联合伊立替康和奥沙利铂。总体上5-FU联合伊立替康的方案还没有取得令人鼓舞的结果。静脉推注5-FU/LV和伊立替康的联合治疗方案与显著毒性作用相关。纳入1264例病人的CALGB C89803临床试验显示，5-FU/LV联合伊立替康的IFL方案和单独滴注5-FU/LV相比，DFS还略微低些。纳入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD 2试验显示，滴注5-FU/LV联合伊立替康方案和单独滴注5-FU/LV相比，前者的3年DFS也略微低（51% 对 60%，P=0.22）。最近报告的PETACC3临床试验规模更大，包含2094例Ⅲ期患者。结果显示，与单独滴注5-FU/LV相比，滴注5-FU/LV联合伊立替康3年DFS提高了3%（63.3%对60.3%，无显著差异）。矫正分析表明，联合治疗组的3年DFS虽然提高程度很小但有显著差异（65.2% 对 60.4%， P=0.021）。 

　　奥沙利铂和静脉推注5-FU/LV的联合治疗方案也有明显的毒性；不过，奥沙利铂和滴注5-FU/LV的联合治疗方案可降低毒性并提高疗效。在纳入2246例Ⅱ期（40%）和Ⅲ期病人的MOSAIC临床试验中，和单纯的5-FU/LV方案相比，滴注LV5FU2加 85 mg/m2的奥沙利铂（FOLFOX4）的联合治疗使4年DFS提高了6.6%（P<0.001）。虽然无论Ⅱ期病人还是Ⅱ期高危病人的危险程度下降均不明显（分别下降了18%和24%），但降低程度和Ⅲ期病人相当，说明治疗效果是比较稳定的。据报告FOLFOX4方案常见的毒性反应包括中性白细胞减少症、腹泻、呕吐和3级神经病。不过，与治疗相关的死亡病例没有增加。纳入2407例病人的NSABP C07临床试验表明，和单独滴注5-FU/LV比较，5-FU/LV和奥沙利铂的联合治疗方案（FLOX方案）可以使3年期的DFS提高4.9%（76.5%对71.6%，P<0.004）。FLOX方案中3/4级神经病比MOSAIC试验中的FOLFOX4方案低4%，但是3/4级腹泻发生率较高（38%对11%）。 

　　靶向分子药物 

　　在研究晚期CRC的一线或二线药物治疗的临床试验中，已发现抗血管内皮生长因子的贝伐单抗（bevacizumab）和抗表皮生长因子受体的西妥昔单抗（cetuximab） 可以提高很多含有5-FU/LV和奥沙利铂或伊立替康的联合治疗方案的疗效。一般在提高疗效的同时不增加严重副作用。例如，在化疗方案中加贝伐单抗后，中性白细胞减少症、腹泻、过敏或皮疹的发生率不会增加，不过会增加血栓症（2%~3%），高血压（6%）和肠穿孔（1%~2%）的发生率。而在化疗方案中加西妥昔单抗后腹泻、过敏及皮疹的发生率分别提高了15%、1%和9%，但并不增加中性白细胞减少症、血栓症、高血压或肠穿孔的发生率。 

　　贝伐单抗 

　　在AVANT试验中，3450例Ⅱ期或Ⅲ期（N=2880）的结直肠癌病人接受以下治疗：（1）接受FOLFOX4治疗24周后再观察24周；（2）接受FOLFOX4联合贝伐单抗（ 每2周5 mg/kg）治疗24周后继续接受贝伐单抗（每3周 5 mg/kg）治疗24周；或者（3）接受XELOX联合贝伐单抗（每3周 7.5 mg/kg）治疗24周后接受等剂量的贝伐单抗治疗24周。主要终点是Ⅲ期病人的3年DFS；次要终点包括安全性、总生存率、药物经济学和治疗的方便程度。对高危Ⅱ期病人的ECOG E5202试验中，18号染色体上的微卫星稳定但有杂合子性丢失的患者随机分配到FOLFOX组 或 FOLFOX联合 贝伐单抗治疗组。这次试验是首次根据肿瘤生物学标记进行靶向治疗的Ⅲ期临床试验。 

　　展望 

　　还有其它很多辅助治疗中的问题需要通过临床试验加以解决。比较6个和12个疗程的FOLFOX方案将有助于证实是否在不降低疗效的前提下可以减少和FOLFOX有关的神经病的发病率。另外应该比较XELOX方案和FOLFOX方案的疗效，以决定是否口服卡培他滨能在标准辅助治疗中代替5-FU。通过直接比较6个月疗程和12个月疗程的贝伐单抗疗效有助于确定贝伐单抗的最佳疗程。 
直肠癌新辅助治疗价值日显  
　　2004年，美国有近4.05万例被诊断为直肠癌的患者；而在我国，直肠癌的发 病率在大城市也逐年增加，已有趋势表明它将超过胃癌成为发病率占第二位的消 化道肿瘤。  
　　外科手术切除是直肠癌治疗的最主要方法。对于下段直肠癌，如何既能根治 肿瘤又能保留肛门括约肌，是临床上较难解决的一个重要难题。经腹会阴联合切除术（APR）一直是距肛缘6厘米以内的直肠癌的标准术式，虽然采用这种方法治 疗后肿瘤能得到较好的控制，但永久的造瘘和泌尿生殖系统的并发症将严重影响患者的生活质量。  
　　对于浸润深和/或有淋巴结受累的直肠癌，以及无法保留肛门的下段直肠癌，为了保留肛门、减少肿瘤复发、延长患者生存，已广泛采用综合方法进行治疗。  
　　在这种情况下，新辅助治疗的作用和价值就慢慢地为人们所认识。  
　　■新辅助放疗具有明显益处  
　　新辅助治疗是指在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗。  
　　关于新辅助放疗（术前放疗）的研究，目前大多数是回顾性的荟萃分析。在荟萃分析的资料中有两个重要研究显示了新辅助放疗的益处。  
　　第一个研究，包括14项1975年~1997年间发表的随机对照试验，共有6426例患者参与。这些患者大部分为肿瘤可切除的直肠癌患者。这些患者随机入组，分为单纯手术组和新辅助放疗后手术组。研究结果显示，新辅助放疗组患者的局部复发率明显降低，总生存率和病因特异性生存率提高。  
　　另一项研究共有6350例患者参与，结果提示新辅助放疗组手术切除时患者淋巴结阳性率明显降低（32%:38%），患者5年总复发率明显降低（46%:53%），5年 局部复发率明显降低（13%:22%）。与单纯手术组相比，新辅助放疗组患者死于直肠癌的几率明显减少（45%:50%）；但5年总生存率两组相似（64%:65%）;新辅助放疗组的早期死亡率（治疗后1年内）是单纯手术组的两倍（8%:4%）。  
　　■短程高强度新辅助放疗应扬长避短  
　　在新辅助放疗的技术上，曾出现四种术前新辅助放疗方法：术前低剂量放疗；术前中等剂量放疗，总剂量为34.5Gy，分15次进行，每次2.3Gy；术前短疗程高强度放疗，一周内放疗5次，每次5Gy，放疗结束后一周内手术；大剂量常规分割放疗：每次1.8～2.0Gy，每周5次，共5～6周，可以同步化疗，放疗结束后4～6周手术。  
　　目前已通过多项临床研究得出如下结论：术前低剂量放疗与单纯手术相比，肿瘤局部控制和患者生存期均无提高；中等剂量的术前放疗，肿瘤局部复发率降低，但患者生存期与单纯手术相比没有延长。因此术前中低剂量的放疗已不再采用。  
　　在瑞典开展了一项直肠癌新辅助放疗的随机研究，共入组可切除直肠癌患者1168例。将这些患者分为两组，一组患者接受单纯手术，另一组患者术前放疗5次，总剂量25Gy，放疗后一周内手术。结果显示，术前放疗组患者肿瘤局部复发率明显降低（27%:12%，P<0.001）,5年生存率明显提高（48%:58%，P=0.004）。  
　　但是，使用这种术前放疗方式的另一项研究则未显示这种效果。该研究入组1861例可切除的直肠癌患者，将其随机分为两组，一组患者单纯行全直肠系膜切除（TME）术，另一组患者术前加做放疗。结果术前放疗组患者的两年肿瘤局部复发率明显下降（2.4%比8.2%，p<0.001)），但是两组患者的两年生存率相似（均为82%）。新辅助放疗组患者术后会阴伤口的并发症发生率明显高于单纯手术组(29%:18%)。  
　　通过以上研究可以知道，短疗程高强度的新辅助放疗与单纯手术相比，局部控制率提高，但对保留肛门和生存期的影响尚有分歧。  
　　术前短疗程高强度放疗存在以下缺点：1.放疗与手术间隔时间短，不超过一周，肿瘤尚未明显缩小，不容易达到保肛的目的；2.单次剂量大，使急性和延迟 性毒性的发生率升高,虽然术后死亡率未增加，但近来荷兰的一项TME研究指出，术前大剂量短疗程放疗使术后的感染率、失血量、会阴伤口并发症增加；3.不能 与化疗同步。  
　　■新辅助化放疗效果优于新辅助放疗  
　　目前，新辅助化放疗通常采用的化疗方案多以5-FU为基础，放疗采用高剂量(45~50.4Gy，每次1.8Gy，每周5次)。  
　　关于新辅助化放疗的一些II期临床研究数据显示，采用这种方法治疗后患者肿瘤病理完全缓解率为20%-26%，手术总切除率为79%-100%，完全切除率62%-94%，患者3年生存率69%，5年生存率51%；有60%～80%的原计划行APR的远端直肠癌患者 改行保肛手术。  
　　一项对比术前放疗（总剂量50.4Gy）联合或不联合同步化疗对T4期直肠癌影响的研究结果显示，新辅助放疗组与新辅助化放疗组相比，原来不能切除肿瘤变为可切除肿瘤的比率是64%:90%，病理完全缓解率是6%:20%。  
　　一项名为EORTC22921的随机III期临床研究，选择T3~T4期可切除直肠癌患者，术前放疗组共505例，术前化放疗组共506例。结果肿瘤可切除率、降期效果、淋巴结、患者5年总生存率（OS）、5年无进展生存率(PFS)、肿瘤局部复发率等指标，术前化放疗组效果均优于术前放疗组。  
　　一项名为FFCD9203的研究，选择直肠指诊可触及的T3/T4NxM0可切除直肠癌患者，将其分为两组，分别有341和344例患者入选术前放疗组及术前化放疗组，两组患者术后都接受了4周期化疗。研究结果显示，术前化放疗组与术前放疗组相比，术前3～4度毒性增加(14%:2%，P=0.001)，病理完全缓解率提高(10.2%:3.2%，p=0.001)，两组行肿瘤全切除手术的比例相同（均为51%）。  
　　以上研究表明，新辅助化放疗比单纯的新辅助放疗病理完全缓解率高，保肛率也提高。虽然越来越多的报告认为病理完全缓解率高可以延长生存期，但已有的数据还不能直接证明这一点，尚希进一步研究。  
　　■新辅助化放疗效果好于辅助化放疗  
　　一项名为NSABPR-03试验的研究，选择直肠癌患者，随机入组，分为术前化放疗组和术后化放疗组。研究虽因未获得预期的效果，已提前关闭。但初步分析，包括267例患者，术前化放疗组临床完全缓解率23%，其中44%病理证实为完全缓解。术后并发症两组相似，但术前化放疗组患者的4度腹泻明显升高(24%:12%)。随后的报告发现，术前化放疗组患者的3年无病生存率(70%:65%)和总生存率(85%:78%)都高于术后化放疗组，但未达统计学差异。  
　　在德国的一项CAO/ARO/AIO94研究随机入组799例临床分期T3/4或淋巴结阳性的直肠癌患者，分术前化放疗和术后化放疗两组，所有患者均接受TME手术。结果在手术时的分期情况提示术前化放疗降期效果明显，术前化放疗组的盆腔复发率明显低于术后化放疗组（6%:13%,p=0.006）；5年无病生存率(68%:65%)和总生存率(76%比74%)两组相似。194例原计划行APR的低位直肠癌患者，术前化放疗后保肛率提高了两倍(39%:19%，p=0.004)。  
　　关于新辅助化放疗的并发症，目前认为新辅助化放疗不增加手术切除的并发症。在CAO/ARO/AIO94研究中，术前化放疗组和术后化放疗组相比，急性3/4度毒性分别为27%、40%（p=0.001），延迟性3/4度毒性分别为14%、24%（p=0.01）。新辅助治疗组的术后死亡率并未增加，相反，新辅助治疗组慢性吻合口狭窄的发生率明显减低(2.7%:8.5%)。  
　　目前局部晚期直肠癌术前新辅助化放疗的价值已逐渐得到认可，放疗多采用45~50.4Gy的常规分割法，但其中的化疗方案尚无共识。NCCN推荐化疗采用5-FU推注或持续静脉输注的方式。但新的研究已逐渐把新药如奥沙利铂、伊立替康引入新辅助治疗的框架。  
　　直肠癌的综合治疗在近10年快速发展，新辅助化放疗作为综合治疗的一种手段得到越来越多的关注。我们期待并关注进一步的循证医学证据。